Le vaccin rapide contre le Covid-19 d'AstraZeneca, AZD1222, le redémarrage de l'essai divise les experts

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par Reynald Castaneda à Londres.

Le vaccin AZD1222 d'AstraZeneca Covid-19 divise les experts quant à savoir si ses essais ont redémarré trop rapidement sur les talons d'un deuxième volontaire ayant un événement neurologique. Alors que certains ont déclaré qu'une analyse plus approfondie est nécessaire pour conclure que ces événements sont vraiment indépendants du vaccin, d'autres ont noté que ces cas sont sans précédent avec le vecteur adénovirus du vaccin et pourraient donc être dus au hasard.

La scission reflète les récentes décisions de la FDA et de l'Agence européenne des médicaments (EMA) concernant AZD1222. La FDA a élargi ses enquêtes et a toujours suspendu son procès aux États-Unis, selon les médias du 30 septembre. Le 1er octobre, l'EMA a annoncé qu'elle commençait un examen continu de l'AZD1222, et tous les anciens essais américains ont redémarré, y compris au Brésil, au Japon et en Afrique du Sud, ainsi qu'au Royaume-Uni, où deux événements neurologiques de phase tardive distincts se sont produits.

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L'expérience avec le vecteur adénovirus AZD1222 est limitée et les événements se sont produits au cours d'essais cliniques où les volontaires sont hautement sélectionnés, ce qui justifie des investigations complémentaires. Il y a peu d'informations pour relier le vaccin aux incidents et notées à la détresse de l'essai en cours dans une pandémie.

Cependant, il convient de vérifier si le processus a eu suffisamment de temps pour évaluer correctement si d'autres événements de ce type pourraient survenir plus tard dans l'essai ou dans la population générale, en particulier compte tenu de la course au vaccin Covid-19. De plus, il n'y a pas de test diagnostique pour accompagner le vaccin s'il devait obtenir une autorisation d'utilisation d'urgence. Le rapport coût-bénéfice du vaccin Covid-19 d’AstraZeneca mériterait un examen plus approfondi s’il y avait plus des mêmes événements dans les essais, ont noté certains experts.

AZD1222 a été initialement développé par l'Université d'Oxford, qui a refusé de commenter. AstraZeneca, qui a une capitalisation boursière de 110,35 milliards de livres sterling (143,01 milliards de dollars), n'a pas répondu à une demande de commentaire.

AZD1222: Une analyse plus détaillée est nécessaire pour atténuer les problèmes d'événement neurologique

Les deux événements neurologiques observés dans le développement d'AstraZeneca jusqu'à présent nécessitent une enquête plus approfondie car, par rapport aux autres technologies de la course du vaccin Covid-19, le vecteur adénovirus d'AZD1222 a une préséance limitée chez l'homme, a noté Nikolai Petrovsky, PhD, professeur, College of Medicine and Public Health , Université Flinders, Adélaïde, Australie. Bien que précédemment étudié dans des essais cliniques sur diverses maladies infectieuses, le seul vaccin à vecteur AD26 à avoir obtenu une approbation est le Zabdeno de Johnson & Johnson (Ad26.ZEBOV) pour la protection contre Ebola. L'EMA a donné le feu vert au vaccin le 2 juillet sur la base des données d'environ 6 500 volontaires. Le vaccin Spoutnik V Covid-19 mis au point par la Russie présente une approche prime-boost comprenant un mélange d'AD26 et d'AD5.

Lors d'une conférence téléphonique, le PDG d'AstraZeneca, Pascal Soriot, a déclaré que la société avait temporairement interrompu les vaccinations en juillet après qu'un participant eut ressenti des symptômes neurologiques, qui ont ensuite été conclus comme étant une sclérose en plaques (SEP) non diagnostiquée et donc sans rapport avec le vaccin Covid-19. Le 6 septembre, une deuxième pause de vaccination a été déclenchée dans tous les essais en raison d'un autre événement signalé par la presse comme une myélite transverse, les deux incidents se produisant chez des volontaires basés au Royaume-Uni. La myélite transversale et la SEP appartiennent au même type d'affection neurologique, la première étant une attaque ponctuelle sur la gaine de myéline, qui protège les cellules nerveuses; l'attaque de la myéline se produit fréquemment chez les patients atteints de SEP, a expliqué le Dr Michael Levy, professeur agrégé en neurologie à la Harvard Medical School, Boston.

La myélite transversale n'a pas été rapportée auparavant d'après l'expérience disponible avec les vecteurs d'adénovirus, a noté Suresh Mittal, PhD, professeur de virologie, Département de pathobiologie comparée, Purdue University, West Lafayette, Indiana. Un effet secondaire plus attendu avec un tel vecteur est la toxicité hépatique, mais cela n'est prévu qu'à des doses beaucoup plus élevées, comme l'exige la thérapie génique, a expliqué Mittal. Pourtant, un balayage détaillé de toutes les données des volontaires AZD2111 devrait être fait pour permettre des conclusions, a déclaré Petrovsky.

Une enquête plus approfondie est justifiée compte tenu de l'incident de myélite transverse apparu dans le cadre d'un essai clinique, où les participants sont déjà hautement sélectionnés, a noté Gary Kobinger, PhD, chef, Vector Design and Immunotherapy Special Pathogens, Medical Microbiology, University of Manitoba, Canada. Il est peu probable que le dépistage de haut niveau réalisable dans un essai clinique soit pratique dans une population plus large, a ajouté Kobinger.

Une copie détaillée du protocole de l'essai basé aux États-Unis a été rendue publique le 19 septembre, montrant que l'essai exclut les personnes ayant des antécédents de syndrome de Guillain-Barré ou de toute autre maladie démyélinisante. Ce critère d'exclusion serait difficile à exécuter chez les personnes non diagnostiquées mais sensibles à une affection telle que la myélite transverse, a ajouté Petrovsky. Tout effort pour détecter la susceptibilité peut être sans objet, a convenu Levy. Un seul gène a été identifié comme lié au risque de myélite transverse et, chez ses patients, seuls 3% sont porteurs de ce gène, a-t-il expliqué.

Ce critère d’exclusion n’est pas noté sur les pages ClinicalTrials.gov des essais basés au Royaume-Uni, au Brésil et en Afrique du Sud portant sur l’AZD2111, ni dans les plans d’essais détaillés respectifs des vaccins à ARNm de Moderna ou Pfizer et BioNTech. Cependant, bien qu'il ne soit pas répertorié, il s'agit d'un critère d'exclusion courant dans tout essai de vaccin, a noté un chercheur basé aux États-Unis dans l'essai de phase II / III BNT162b2 de Pfizer / BioNTech. Statistiquement, s'il y a un cas de myélite transverse dans un essai, il pourrait y avoir environ cinq à 10 cas de syndrome de Guillain-Barré chez d'autres volontaires, a ajouté Levy.

Sur la base des informations disponibles, il est difficile de dire si l'incident de myélite transverse est lié au vaccin ou aurait pu être dû au hasard, a déclaré le Dr Hildegund Ertl, professeur, Vaccine and Immunotherapy Center, The Wistar Institute, Philadelphie. La myélite transversale survient chez moins d'une personne sur 100000, donc un tel événement n'est pas surprenant en raison de l'énorme échelle de ces essais de vaccins, a ajouté Levy. Pourtant, alors que le cas de SEP a été conclu comme non lié au vaccin, il est toujours nébuleux si l'état préexistant du participant a été exacerbé d'une manière ou d'une autre par l'AZD1222, a noté Don Diamond, PhD, professeur, Département d'hématologie et de transplantation de cellules hématopoïétiques, City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, Californie.

Test diagnostique avec vaccin peu probable

Des détails tels que les taux de base de myélite transverse dans la population générale par rapport aux taux dans le groupe vacciné dans l'essai seraient utiles pour juger du rapport coût-bénéfice du vaccin, a déclaré un enquêteur de l'essai Moderna Phase III ARNm-1273. Alors qu'un cas de myélite transverse devrait refléter les taux de population, un deuxième événement chez le même patient ou un autre volontaire serait plus élevé que prévu statistiquement, a ajouté Levy. Tout effet secondaire plus comparable avec le vaccin porterait un coup dur à ses perspectives de développement, d'autant plus qu'il s'agit d'un domaine encombré, a déclaré Diamond.

Il n'y a pas de test de diagnostic disponible pour trouver les personnes à risque de myélite transverse, a déclaré l'investigateur Moderna. L'étalon-or dans le diagnostic de la myélite transverse est une imagerie par résonance magnétique (IRM), qui est déclenchée par des symptômes jamais subtils, a expliqué Levy. Les caractéristiques classiques de la myélite transverse sont une faiblesse des bras et des jambes, des douleurs, des altérations sensorielles et un dysfonctionnement des intestins et de la vessie.

Même si des procédures de dépistage étaient ajoutées, il n'y a pas de points de repère clairs sur ce qui serait admissible pour définir une personne à risque, a déclaré Diamond. Les personnes non diagnostiquées sont probablement rares, car les symptômes de ces patients auraient déjà déclenché un diagnostic spécialisé, a déclaré Mittal. Les personnes ayant des tendances auto-immunes sous-jacentes seraient étudiées pour une telle condition, a ajouté Ertl.

Il n'est pas inhabituel qu'une condition médicale grave fasse surface lors des enquêtes sur les vaccins, en particulier à cette énorme échelle, a déclaré l'enquêteur de Pfizer / BioNTech. Plus il y a de volontaires, plus le risque d'effets secondaires du vaccin est élevé en raison de conditions préexistantes, a noté Gordon Dougan, PhD, professeur, Département de médecine, Université de Cambridge, Royaume-Uni. Étant donné que l'événement a été reconnu et que le procès a été suspendu, cela signifie que le système travaille pour trouver des problèmes potentiels, a déclaré l'enquêteur de Moderna.

Il y a des inquiétudes quant à la façon dont la pause d'essai très médiatisée pourrait ajouter du carburant à l'hésitation à la vaccination, a déclaré Mittal. Étant donné qu'AstraZeneca a donné des messages contradictoires sur l'événement de myélite transverse, qui érode la confiance du public sur le développement du vaccin, des enquêtes accrues devraient être menées pour apaiser les inquiétudes, a noté Kobinger. AstraZeneca a précédemment rejeté les reportages des médias sur l'événement de myélite transverse malgré l'existence d'un rapport de sécurité interne détaillant l'incident obtenu par la presse.

Bien que les effets secondaires potentiels de l'AZD2111 suscitent des inquiétudes, certains experts ont également été pragmatiques. Il y a une pandémie en cours, et tout vaccin serait précieux s'il est capable de réduire le risque de maladie grave chez des milliers de personnes, a déclaré Ertl. Tandis que Norbert Pardi, PhD, professeur assistant de recherche, Département de médecine, Université de Pennsylvanie, Philadelphie, était d'accord, il a noté que plus d'informations sont nécessaires pour juger du rapport coût-bénéfice du vaccin.



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